Адренокортикальный рак (АКР) – редкое заболевание, характеризующееся поздним сроком выявления, агрессивностью клинического течения и, до настоящего момента, неблагоприятным лечебным прогнозом. АКР может быть гормонально-активным, являясь причиной субклинического или манифестного синдрома Иценко–Кушинга , и/или вирильного синдрома, или может быть случайно выявленной гормонально-неактивной опухолью надпочечника.
АКР - одна из самых редких и, следовательно, малоизученных опухолей человека. Ежегодное выявление АКР – 0,5–2 случая на миллион населения, в структуре онкологической смертности составляет 0,04–0,2%. Женщины заболевают чаще мужчин, средний возраст больных составляет 46 лет, при этом отмечаются 2 возрастных пика заболеваемости: у детей до 15 лет (по некоторым данным, в первые 5 лет жизни) и у взрослых 40–60 лет.
По данным Европейского Комитета по Орфанным Лекарственным Препаратам (Committee for Orphan Medicinal Products EMA) распространенность АКР в Европе составляет 0.1 на 10 000 человек, что позволяет отнести данное заболевание к категории редких (орфанных) заболеваний.
В России АКР внесен в Перечень редких (орфанных) заболеваний Минздрава РФ (https://www.rosminzdrav.ru/documents/8048-perechen-redkih-orfannyh-zabolevaniy). В связи с отсутствием национального регистра по данному заболеванию, точное количество больных с АКР в России точно не известно, но, основываясь на мировых данных по выявляемости и распространенности, можно предположить появление от 71 до 286 новых пациентов в год, при общем количестве пациентов около 1000 человек.
Этиология и патогенез АКР неясны. В большинстве случаев опухоль развивается спорадически. Достаточно редко (до 15% случаев и особенно у детей) возможно генетическое повреждение - в данном случае АКР ассоциируется с синдромами Линча, Беквита – Вайдемана, Ли – Фраумени, Гарднера, множественной эндокринной неоплазией I типа, семейным аденоматозным полипозом. Четкой связи между возникновением АКР и образом жизни или внешними факторами не прослеживается. Некоторые исследователи к факторам, повышающим риск АКР, относят у женщин прием оральных контрацептивов, у мужчин – курение табака.
По клиническому течению рак коры надпочечника может быть гормонально-активным или неактивным. Гормонально-активные опухоли наблюдаются у 60% взрослых. Синдром смешанной гормональной продукции (гиперкортицизм и вирилизация) отмечается у 30 – 40%, изолированный синдром Иценко–Кушинга у 25–35%, и изолированная гиперпродукция андрогенов отмечается у 20% больных. Изолированные эстроген- и альдостеронпродуцирующие опухоли являются раритетом, составляют менее 2%. Повышенная продукция альдостерона отмечается несколько чаще в рамках смешанной гормональной продукции. У детей гормональная активность АКР выявляется чаще, чем у взрослых и составляет 87–95%. Большинство опухолей изолированно секретирует кортизол (55%) или андрогены в комбинации с кортизолом (30%).
Гормонально-неактивные опухоли встречаются в 40% случаев и коварны потому, что долгое время могут никак о себе не заявлять и в дальнейшем, при увеличении размеров опухоли, проявляться общими симптомами – слабостью, потерей веса, болями поясничной области. Практика показывает, что боли в поясничной области как больными, так и врачами, упорно расцениваются как “остеохондроз”. В итоге, к моменту постановки диагноза в большинстве случаев адренокортикальный рак, особенно гормонально-неактивные опухоли, имеет большие размеры (10см и более), а то и вовсе диагностируются в запущенной, метастатической стадии. Рак коры надпочечника даже при относительно небольших размерах часто врастает в окружающие органы и структуры: почку, печень, нижнюю полую вену, поджелудочную железу, селезенку и т.д.
Симптоматика АКР крайне разнообразна и связана со следующими факторами:
1. Прогрессированием опухолевого процесса (неспецифические жалобы на общую слабость, утомляемость, плохой аппетит, тошноту, снижение массы тела), может повышаться температура тела вследствие сопутствующего некроза в опухоли.
2. Наличием образования в брюшной полости (боль в животе или спине, ощущение полноты в животе, наличие объемного образования в брюшной полости, определяемого при пальпации живота),
3. Гиперсекрецией гормонов:
- кортизола (общая и мышечная слабость, повышение массы тела, перераспределение подкожно-жировой клетчатки по диспластическому типу, синячковые высыпания, нечистота кожи, переломы, боли в костях, бесплодие/гипогонадизм, повышение АД и др.),
- альдостерона (повышение АД, слабость мышц вследствие гипокалиемии),
- тестостерона (рост нежелательных волос на теле, понижение голоса, гипертрофия клитора у женщин, повышение жирности и нечистота кожи),
- эстрогенов (гинекомастия у мужчин, метрораггии у женщин в постменопаузе).
Широкое внедрение в клиническую практику методов лучевой диагностики, таких как ультразвуковое исследование (УЗИ), мультиспектральная компьютерная томография (МСКТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), привело к резкому увеличению числа случайно выявленных опухолей надпочечников – инциденталом, среди которых доля АКР колеблется от 1,9 до 8%. Термин “инциденталома” надпочечника является собирательным, включающим разнообразную по морфологии группу опухолей более 1 см в диаметре, случайно выявленных при радиологическом обследовании. Выявленное образование может оказаться как гормонально-неактивным, так и активно производить различные гормоны; исходить из различных зон надпочечника или иметь неспецифичную органную принадлежность; быть злокачественным или доброкачественным.
Первичная лабораторная диагностика АКР заключается в выявлении гормональных нарушений, характерных для адреногиперкортицизма. Для подтверждения/исключения гормональной активности опухоли рекомендованы следующие методы лабораторной диагностики:
- Определение кортизола в ранние утренние часы на фоне подавляющего теста с 1 мг дексаметазона;
- При отсутствии физиологического подавления уровня кортизола – определение адренокортикотропного гормона в утренние часы;
- Всем пациентам с выявленной опухолью надпочечника рекомендовано определение норметанефрина и метанефрина в суточной моче или плазме;
- При наличии у больного с опухолью надпочечника артериальной гипертензии рекомендовано определение соотношения между уровнем альдостерона и активностью ренина плазмы для исключения первичного гиперальдостеронизма (ПГА);
- При клиническом подозрении на изолированную или сочетанную (с гиперкортицизмом) опухолевую гиперпродукцию половых гормонов рекомендовано определение стероидных гормонов сыворотки крови (дегидроэпиандростерон-сульфат, 17-оксипрогестерон, андростендион, тестостерон, 17-β-эстрадиол у мужчин и женщин в менопаузе).
Методы лучевой диагностики на современном этапе имеют важнейшее значение для дооперационной верификации АКР. И если наличие прямых признаков злокачественности опухоли, таких как инвазия в окружающие органы, метастатическое поражение регионарных лимфоузлов, печени, легких, делает диагноз АКР практически очевидным, то их отсутствие ставит задачу по выявлению признаков, патогномоничных именно для этой опухоли.
Трехфазная компьютерная томография (КТ) - «золотой стандарт» лучевой диагностики опухолей надпочечников.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) используется довольно часто в качестве первичного визуализирующего метода. УЗИ обладает высокой чувствительностью, но более низкой, в сравнении с КТ, специфичностью и может быть использовано для первичной диагностики опухолей надпочечников в случае невозможности выполнения компьютерной томографии.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) рекомендована для первичной диагностики опухолей надпочечников, а также для исключения метастатического поражения головного мозга. МРТ обладает высокой чувствительностью в выявлении опухолей надпочечников, оценки распространенности процесса, в том числе поражения смежных структур. Однако специфичность методов значительно ниже КТ в связи с отсутствием четких количественных денситометрических показателей.
Остеосцинтиграфия рекомендована при подозрении на метастатическое поражение костей скелета.
Позитронно-эмиссионная томография с 18фтордезоксиглюкозой (ПЭТ-18ФДГ) рекомендуется в качестве верифицирующего метода при небольших размерах опухоли (до 4 см). Высокая метаболическая активность (SUV (standartised uptake value) более 3) является критерием, позволяющим с высокой степенью вероятности предполагать злокачественную природу опухоли.
Пункционная биопсия в дифференциальном диагнозе органоспецифичных опухолей надпочечника не имеет доказанных преимуществ, ассоциируется с низкой чувствительностью, недостаточной специфичностью и высокой вероятностью осложнений, поэтому ее проведение не рекомендуется.
Диагностика и лечение рака надпочечников должно происходить с участием эндокринолога, онколога и хирурга в специализированном отделении.
Хирургическое лечение
Традиционно хирургический метод является основным в лечении больных АКР. Правильно выполненная, с соблюдением всех онкологических принципов операция, может излечить или по крайней мере привести к длительной ремиссии у многих больных с локализованным АКР. Оперативное лечение рекомендовано провести в кратчайшие сроки после проведения адекватной диагностики в виду метастатической агрессивности АКР. Выполнение операций с попыткой сохранения ткани надпочечника недопустимо. Единственным возможным вариантом полного излечения при АКР в настоящее время является полное хирургическое удаление опухоли сразу после ее обнаружения. Предпочтительной считается адреналэктомия единым блоком с опухолью и окружающей жировой клетчаткой.
В опухолевый процесс могут быть вовлечены окружающие органы и сосуды: почки, печень, селезенка, поджелудочная железа, ободочная кишка, нижняя полая вена и аорта, соответственно, для радикального удаления опухоли могут быть необходимы их резекция, пластика или удаление. Сохранение целостности капсулы опухоли при ее удалении имеет принципиальное значение для предупреждения рецидива опухоли.
Эндоскопическую адреналэктомию при АКР рекомендовано выполнять только в учреждении, обладающем достаточным опытом подобных вмешательств. Эндоскопический доступ должен быть ограничен I и II стадией заболевания (ENSAT). При большей распространенности процесса эндоскопическая операция противопоказана, так как возможность выполнения лимфаденэктомии и адекватной ревизии и резекции соседних органов ограничена, радикальность вмешательства сомнительна. Основная проблема лапароскопической адреналэктомии – высокая частота диссеминации опухоли по брюшине после операции, вследствие интраоперационного повреждения капсулы опухоли. Часть экспертов придерживается мнения, что при размере опухоли более 5 см и/или подозрении на злокачественность опухоли по результатам предоперационного обследования – вероятность диссеминации опухоли при нарушении капсулы значительно выше, чем при открытом вмешательстве.
5-летняя выживаемость при АКР после радикального хирургического лечения составляет по различным данным от 35% до 75%. Сильный разброс данных обусловлен в основном двумя факторами - особенностями хирургического вмешательства и злокачественным потенциалом опухоли. Рецидивы после операции бывают как местными (в зоне удаления опухоли) так и в виде отдаленных метастазов. Местный рецидив большей частью зависит от особенностей операции: когда опухоль удаляют с нарушением ее целостности, резко повышается риск рецидива. При возникновении рецидива или метастазов хирургический метод лечения также является основным.
Химиотерапия
Лекарственное лечение рака коры надпочечника имеет определенные успехи за последние десятилетия. В настоящее время химиотерапия адренокортикального рака не считается практически безнадежным как всего лишь пару десятилетий назад. В качестве основного средства химиотерапии АКР с 1970 года используется 1-(2-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)2.2-дихлорэтан (о,п'-DDD, митотан, лизодрен, хлодитан). Как базовое средство лечения АКР препарат входит в рекомендации FDA (Agency of Food and Drug Administration USA) и EMA (European Medicine Agency).
Митотан - это единственный, в настоящее время безальтернативный по эффективности препарат, который вызывает клеточную дегенерацию коры надпочечников, не затрагивая клубочковую зону, а также угнетает функцию коры надпочечников без разрушения клеток за счет повреждения внутриклеточных ферментов, участвующих в синтезе стероидов, что приводит к снижению интенсивности надпочечникового стероидогенеза. Кроме того, препарат повышает печеночный клиренс кортизола и влияет на вненадпочечниковый метаболизм кортизола, что приводит к снижению концентрации 17-гидроксикортикостероидов, даже на фоне отсутствия снижения уровня кортикостероидов в плазме крови. В связи с возможностью блокировать синтез кортизола и опасностью развития острой надпочечниковой недостаточности, больные, получающие митотан, нуждаются в заместительной терапии глюкокортикоидами.
Митотан имеет узкий терапевтический диапазон дозирования, поэтому уровень препарата в крови требует постоянного лабораторного мониторирования и, при условии его переносимости, рекомендованный диапазон терапевтической концентрации составляет от 14 до 20 мг/л. При достижении целевых концентраций побочные эффекты наблюдаются не менее чем в 80% случаев, интенсивность и выраженность нежелательных клинических явлений нарастают при кумуляции дозы, проявления исчезают с отменой препарата.
При резектабельных опухолях (R0-резекции) Митотан рекомендован в качестве адъювантной терапии. Пациентам с неоперабельным АКР, наличием распространённого метастатического процесса после резекции первичной опухоли, быстрым прогрессированием заболевания рекомендуется назначать цитотоксическую терапию по схеме этопозид, доксорубицин, цисплатин, митотан (схема EDP-M). Пациенты с невысокой опухолевой нагрузкой и медленной прогрессией могут в качестве первичного лечения находиться на монотерапии митотаном в комбинации с возможными местными циторедуктивными или радиологическими методами.
Таргетная терапия в настоящее время не рекомендована для лечения больных распространенным АКР, т.к. результаты ряда исследований о возможности применения препаратов этого класса при распространенных формах АКР продемонстрировали неудовлетворительные результаты.
Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) рекомендована в качестве паллиативной терапии при метастазах АКР в кости и центральную нервную систему.
В настоящее время в России наибольшим опытом применения и наблюдения за пациентами, принимающими митотан, обладают следующие медицинские центры:
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.
115478, г. Москва, Каширское шоссе 23.
Тел: +7 (499) 324-24-24
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России.
117036, г. Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11.
Тел: +7 (499) 124-58-32
Московский научно-исследовательский онкологический институт (МНИОИ) имени П.А. Герцена.
125284, Москва, 2-й Боткинский пр., д. 3.
Тел: +7 (495) 150-11-22
Отделение эндокринной хирургии Северо-Западного центра эндокринологии.
190103 г. Санкт-Петербург, наб. реки Фонтанки, д. 154 (на базе Клиники высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова Санкт-Петербургского государственного университета).
Тел: +7 (812) 676-25-25
Научные исследования адренокортикального рака в России не проводятся, наиболее известными центрами изучения АКР на настоящий момент являются Мичиганский университет, а также Национальный институт онкологии (США) и Вюрцбургский университет в Германии.
Мичиганский университет — публичный (государственный) исследовательский университет, расположенный в городе Энн-Арбор в штате Мичиган, США.
Национальный институт онкологии (National Cancer Institute, NCI) является подразделением Национальных институтов здравоохранения США (NIH).
Вюрцбургский университет имени Юлиуса и Максимилиана (Julius-Maximilians-Universität Würzburg) — один из старейших университетов Германии, находится в Вюрцбурге, Бавария.
1. American Cancer Society: Treating Adrenal Cancer. https://www.cancer.org/cancer/adrenal-cancer/treating.html
2. National Cancer Institute: Adrenocortical Carcinoma. https://www.cancer.gov/types/adrenocortical/hp
3. eesom C74.0, E27.8: Dr. med. Sidonie Achermann, Ärztin. Nebennierenrindenkarzinom. https://www.eesom.com/hormonsystem/nebenniere/nebennierenrinde/karzinom/
4. Клинические рекомендации Минздрава РФ: Адренокортикальный рак.
http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/780
5. «РМЖ» №8 от 06.05.2015 стр. 461: Бритвин Т.А., Кривошеев А.В., Белошицкий М.Е. ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», Москва. Адренокортикальный рак. https://www.rmj.ru/articles/endokrinologiya/Adrenokortikalynyy_rak/
6. ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. П.А. ГЕРЦЕНА,1, 2015. Г.А. Мельниченко, И.С. Стилиди, Б.Я. Алексеев, Д.Г. Бельцевич, А.О. Райхман, Н.С. Кузнецов, Н.В. Жуков, В.Ю. Бохян. Лечение адренокортикального рака. https://www.mediasphera.ru/issues/onkologiya-zhurnal-im-p-a-gertsena/2015/1/downloads/ru/332305-218X20150118
7. Московский Клинический Научный Центр: Адренокортикальный рак. https://www.mknc.ru/lechenie/zabolevaniya/zabolevanie/adrenal-cancer/
8. ЭНДОКРИННАЯ ХИРУРГИЯ N 1(4) 2009: Бельцевич Д.Г., Кузнецов Н.С., Ванушко В.Э. Адренокортикальный рак. https://cyberleninka.ru/article/n/adrenokortikalnyy-rak